在淋巴腺肿瘤抗体系统根治各个领域，淋巴腺上皮细胞激活卡DNA3（LAG3）成为继PD-1、CTLA-4后的3.大抗体系统审核点，其基本性能调节制度长久悬而未决。传统性论述限制于缺失同时走势读数和配体基本性能的问题，没有办法确立LAG3如果顺利通过配体整合释放抑制作用性基本性能。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell期刊杂志（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，确认泛素化体现组学与什么难以理解的度淀粉酶质组学的长度聚合，时需绘出了LAG3启用的日常动态体现图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体通过打断LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高灵巧度泛素化表达组学技術，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体通过诱发LAG3的加快泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非可降解性泛素化解锁LAG3工作

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，证明了泛素化实现范围位阻受损膜紧密联系、保持抑止信息的原子结构。

图2 泛素化以不信任蛋白酶淀粉水解的手段自动调节LAG3职能

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL网络家族E3连接方式酶的交叉干预

利用TurboID毗邻记号核氨基酸组学的技术（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和可抑制工作

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

爬行动物模型工具与临床药理被转化作用

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共表述高的的人T组织器官衰竭标制TOX有效上涨（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化做为肝癌免疫力治療中的未知菌物符号物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

个人总结

本钻研完成泛素化表达组学修改信息数据开关按钮、球脂肪酸组学详解E3连接方式酶在线，软件具体分析了LAG3激话的团伙思维逻辑。此种结果这样不仅为抗体阳性检修点机理钻研能提供了几组学构建的工艺摸板，更靶向开展泛素化信号环路的食用的类药联合规划设计及患病者层次结构措施决定了团伙基本条件。以后，采取泛素化信号环路的食用的类药淘汰或改装型抗体阳性联合规划设计，极可能提升目前拥有抗体阳性检修点的开展方法的相应短板，为精准性的肉瘤抗体阳性开展倒入新能量。

拜谱个人总结

拜谱生物，作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务。在修饰组学方面，拜谱生物拥有完备且成熟的产品体系，可提供磷过酸、泛素化等经典修饰组学产品，还有半胱氨酸被氧化备份系列的修饰语（棕榈酰化、亚硝基化等）、乳酸性反应等特色修饰产品，近期又开发了衣康硝化作用、血清素化突显等新修饰组学产品，持续引领修饰组学发展。欢迎咨询！

决定性医学文献：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014