心肌人造植物纤维化是更多心脏病疾病症状不合格品继发性的最为关键的缘由，现今由于缺乏进行根据成人造植物纤维人体细胞的动效的治疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不但蕴含了心肌人造纤维化的最顶配能够引起病发的机制化，还显示没事款已应用肿瘤药物的新适用范围，为这个瓶颈问题带去了超出性完成工作方案。

探索但是

01、目标靶点

SNO-PKM2在心肌纤维棉化中特喜欢的人提升

研究通过S-亚硝基化掩盖核核苷酸组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高展现于CFs、心肌组织细胞中未监测到，成为了管理处研发物体。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，确认NO是淡化来历。上述发现第一次 很明确SNO-PKM2是心肌纤维板化的特男人淡化球蛋白，为机能科研选择基本靶点。

图1 SNO-PKM2在小心肝氯纶化历程中上升

02、体现位点

Cys49和Cys326是重中之重基本功能位点

经由色谱仪色谱-并联电路图质谱深入分析，会员精准营销签定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO展示重要的位点。功能键手机验证提示 ，潜移默化内源性PKM2后，经由展示Cys49/326S双变化体（MUT）可压根传导AngII促进的SNO-PKM2提高，并阻止CFs缴活圆形标志物α-SMA展示，且不印象基线情况下PKM2的四聚化和酶可溶性。

图2 PKM2的S-亚硝基化發生在Cys49/326位点

03功能性相应

SNO-PKM2压制PKM2亲水性安装驱动CFs解锁

组成具体分析表明Cys49和Cys326是在PKM2崔化组成域，淡化后一直减低PKM2酶特异性，损毁其高特异性四聚体组成（双转变体可恢复原状）。工作上，SNO-PKM2能够减缓PKM2，形成糖酵解受阻碍、磷酸戊糖经过激活卡的分解重语言编程，时候形成线粒体耗氧率减低、ROS增高、膜电极电位丢了，不可能推进CFs增值及向肌成弹性纤维安排细胞差异性。心衰的人心肌安排中PK酶特异性重要低过供体，证实了此种工作影响。

图3 SNO-PKM2促进会心肌成植物纤维板组织向肌成植物纤维板组织差异性

04、原子核制度

GSN依懒方式驱动下载线粒体无限裂变

借助免疫力共积淀紧密联系质谱数据分析，选择出与PKM2互不用的凝溶胶蛋清酶（GSN）为核心内容中上游分子结构。科学实验查证，AngII多种多样后，PKM2与GSN紧密联系下降，GSN与发动机一些蛋清酶1（DRP1）紧密联系改善。原则上，SNO-PKM2借助拉低PKM2四聚化，施放GSN，加速DRP1-S616位点磷过酸及线粒体转化，导致线粒体过重分化，最后缴活CFs。敲低GSN或减缓CaMKII可阻隔该期间，终结纤维素化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋白质依赖型性的方法介导DRP1的线粒体转位

5、体内的认可

PKM2敲除增加食物纤维化，变化体可营救

搭建CFs特异形PKM2條件性敲除（cKO）小鼠，TAC近视手剖宫产后知道：cKO小鼠心脏病拉伸/舒张成效受到破坏（EF、FS减轻，E/E’身高），心肌肥大、胶原火成岩有效上升，印证CFs中PKM2缺乏变轻玻璃纤维化。向cKO小鼠转染SNO抗御型PKM2双甲基化体后，上面疾病表型均有效大逆转，而转染天然的型PKM2不存在成效，互相心肌团体中SNO-PKM2水平面、线粒体裂变能力恢复如初正常的。

图5 SNO-PKM2可诱导型TAC小鼠形成心理肥大和心理食物纤维化

06、治愈前景

mitapivat极量依赖于性减缓化学纤维化

休外测试凸显，mitapivat含水量根据性提高PKM2可溶性，减少棉玻纤化因素物把你想表达出来；肚子里测试中，TAC小鼠享有mitapivat（10/50mg/kg，本周二次）后，心肌效果、心肌肥大及棉玻纤化均正相关持续改善（P<0.0001），高含水量促使EF、FS非常接近合适品质。还有就是，mitapivat具有特征可以防止感染（TAC后及时给药）和治愈（TAC后2周给药）功用，且无突出肝肺肾副功用。

图6 mitapivat预加工改善了TAC诱发的心肌食物纤维化和精力哀竭

文章内容工作小结

本探究方案第一时间蕴含“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分化-心肌仟维化”的系统长效机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化用体现，借助减弱其化学活化与四聚化、打扰GSN互为用，驱程DRP1介导的线粒体频繁分化，既定更改密码码CFs。PKM2更改密码码剂（特别是在是mitapivat）可阻绝某病理径路，有郊减轻症状仟维化。mitapivat已获准临床药理药学用途，的安全等级知道，已成定局迅速的实施至心肌仟维化临床药理药学探究方案，为一种贫乏靶向诊治诊治的急病提高新策略性。

拜谱总结ppt

该设计立即证明SNO-PKM2（Cys49/326位点）利用GSN-DRP1环路驱程线粒体过于分列，最终能够刺激心肌成人造食物弹性纤维神经细胞吸引心肌人造食物弹性纤维化；FDA新批口服药物mitapivat可利用刺激PKM2传导该环路，为心肌人造食物弹性纤维化供应新医疗方式。

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参考资料论文文献

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.